約24時間周期の転写産物リズムを生み出す新たな転写後調節A-to-I RNA編集

吉種光
(東京大学 大学院理学系研究科 助教)

2015年12月15日火曜日

共同研究の成果が公開

英国マンチェスター大学のMeng氏らとの共同研究の成果が医学系雑誌JCI (The Journal of Clinical Investigation: Impact factor 13)に掲載されました。
http://www.jci.org/articles/view/82755

地球のダイナミックな環境変化に適応するために、生物は体内に自律振動する時計(体内時計)を獲得しました。この自律振動する体内時計を外界環境のサイクルと同調することにより、明日のサイクルを正確に予知することが可能となり、生存に有利に働いたと考えられています。この24時間周期の時計から、睡眠覚醒リズムや体温リズム、ホルモンリズムなど様々な生理機能にリズム性が見られ、また時計システムの破綻により数多くの疾病が引き起こされることがわかっています。グローバル化社会における頻繁な時差ぼけや、国内においてもシフトワークを原因とする現代病は、その疾病の分子レベルでの理解とそれに基づく根本的な治療法の確立が求められています。

我々はこれまで、マウスを実験材料に時計システムの分子レベルでの理解に取り組んできました。振動の分子骨格は、時計遺伝子の転写翻訳を介したフィードバックループです。転写因子CLOCKとBMAL1がE-boxと呼ばれる時計シスエレメントに結合すると、一群の遺伝子の転写が活性化され、その中に含まれるPerやCryなどの時計遺伝子は、転写翻訳されるとCLOCK-BMAL1複合体に結合して、自らの転写促進活性を抑制します。このシンプルなフィードバックがどのような仕組みで24時間という長い周期のリズムを正確に刻むことができるのか、またこのフィードバックループからの機能出力がどのような局面で活躍しているのかに注目が集まっています。

今回我々は、E-boxの制御下に軟骨のマスター遺伝子Nfatc2が存在することを見出しました。実際、軟骨においてNfatc2はリズミックなmRNAリズムを示し、Bmal1-KOによりそのリズムは停止し、発現量が低い状態で一定になりました。マスター遺伝子のリズムのより、その下流の軟骨形成/維持にかかわる遺伝子群にもリズム性が見られ、これまで知られていなかった軟骨機能とリズムの融合研究がスタートしました。Bmal1-KOマウスは全身で様々な機能に異常が見られ、体のサイズが小さく、早老症で寿命も顕著に短いことが知られています。今回我々は、軟骨においてのみBmal1を欠損したマウスを作製し、このマウスは正常な睡眠覚醒のリズムが見られ、多くの臓器のリズムは正常であることを確認しました。しかし面白いことに、軟骨においてのみ時計のリズムが停止することにより、生後数ヶ月という若さで、老化で見られる軟骨細胞の脱落が観察されました。いわゆる骨関節炎(AO)を発症しています。実際に、骨関節炎に苦しむヒトのサンプルにおいてもBMAL1の低下が確認されたことから、老化に伴う時計機能の破綻は睡眠障害だけではなく、軟骨機能の維持にも障害を与え、関節痛のきっかけとなり得ると考えています。

このようなリズムという目線での軟骨機能の分子的な理解は本研究が初めての例であり、今後、リズムからの出力に注目した創薬ターゲットの開発や新たな治療法の提案につながると期待しています。

2015年8月24日月曜日

やさしい科学セミナー

8/19にやさしい科学セミナーを開催しました。本助成を頂くことになった時からずっと気になっていた企画。はじめは少し面倒だなとも思っていたのですが、とても良い経験になり、自分も楽しむことができました。準備計画段階からずっとサポートをしてくれた小倉さん、そして打ち合わせと当日にフル活動してくれた中原さん、本当に有難うございました。

一般の国民に向けた科学講義というお題に対して、せっかくの機会なので母校である桐蔭学園とコラボ企画がしたいと考えました。ちょうど50周年ということで母校が同窓会を積極的に活用してOBOGによるフロンティアセミナーというのを開催しようと動いていたことも後押しとなりました。はじめは学園内セミナーの一講師として参加することを計画し、桐蔭学園まで打ち合わせに行ったのですが、話を進めるうちに内容がステップアップ。せっかくなので、独立した企画として今後も続く学園の新しいプロジェクトにしましょう、と。

最終的には、東京大学に生徒を招待して、学校見学から、講義、体験実習まで詰め込んだフルコースを行うことに。最低30名は集まって欲しいなと考えて、中学1-3年生を対象に希望者を集めるとすぐに200名を超える大盛況。予定していた教室を変更して90名を抽選で招待することに。応募してくれた他の生徒さんには申し訳なかったと思っています。どのようなスタイルになるか現状では未定ですが、この企画を来年度以降も継続して開催できれば、その時にまた参加してくれると嬉しいと思っています。個人的には中学3年-高校1年くらいに絞って、東京大学でのセミナー開催を毎年継続できるといいかなと思っています。学園の募集要項にアピールポイントとして使えるような企画にできるといいですね。

当日は午前中に赤門前に集合して、本郷キャンパスを散策。学食でお昼ご飯を食べて、午後は理学部1号館の物理の教室をお借りして座学。我々が研究をしている「体内時計」がなぜ24時間周期のリズムを毎日繰り返すことができるのか、遺伝子レベルので仕組みについて、普段の研究内容について、できるだけ簡単な言葉で説明をしました。後半は体験実習。白黒さまざまなマウスの説明とふれあい。生後12日目のマウスが大人気でした。また、ピペットマンを使用して遺伝子組み換え実験の工程を体験してもらいました。90名という人数なので、3分クッキングのような感じになりましたが、各ステップで感動してくれている様子が伝わってきてうれしかったです。詳しくはYOU TUBEでの動画配信をごらんください。90名分のアンケート結果にも目を通しましたが、全体的に満足してくれた子が多くて良かったと思っています。多岐に渡る意見は来年度以降の参考にさせてもらいます。


最後に、財団の皆様をはじめ、桐蔭学園の引率の先生方、体験実習をサポートしてくれた研究室の大学院生のみんな、そして積極的にセミナーに参加してくれた生徒達に感謝したいと思います。

追伸
実はこのセミナーの1週間ほど前に、予行練習として中学生と小学生の姪を大学に招待をして同じことを行いました。彼女達の素直な意見が今回の成功への鍵となったことをここに記しておきたいと思います。ありがとう。

2015年8月11日火曜日

ヨーロッパ時間生物学会EBRSにてPoster Prizeを受賞しました

8/2-8/6に英国マンチェスター大学にて開催されたヨーロッパの時間生物
学会EBRSに参加してまいりました。

生物リズムに関する主要な会議は3つあり、日本が企画運営をしている
日本時間生物学会JSC、米国が企画運営をしているSRBR、ヨーロッパ
が企画運営をしているEBRSがあります。JSCは毎年開催しているのに
対してSRBRとEBRSは隔年開催で、それぞれぶつからないように開催
されています。これに加えてゴードン会議GRCがEBRSと同じ年に開催
されています。

これまではJSCに加えてSRBRとGRCに参加を続けてきたのですが、
今回EBRSが開催されるのがマンチェスターということで、今年はGRC
ではなくEBRSに参加することにしました。マンチェスター大学には
Qing-Jun Meng氏やAndrewLoundon氏などこれまで共同研究を行い論文
にまとめてきた仲間がおり、今もまた論文を執筆中ですので、ぜひ一度
研究室に遊びに行きたいと思っていたからです。これまでの共同研究の
仕事は下記リンクをご参照ください。
Pekovic-Vaughan et al., Genes Dev. 2014
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24637114
Gossan et al., Nucleic Acids Res. 2014

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24728990

初めての英国出張となったのですが、噂通り食事とホテルの質は厳しい
ものがありました。しかし、ゴシック調のヨーロッパの街並みはキレイ
で欧米の中では治安がよく、さすが紳士の街であると感銘を受けました。

学会では本研究助成の内容をポスター発表してきたのですが、先月の
GRC会議でのPoster awardに続き、またもPoster Prizeを受賞すること
ができました。本研究が世界で高く評価されていると自信になりました
ので、より一層研究に専念したいと思います。

最後に、海外出張をすると時差ぼけを体感できます。これは我々が研究
対象としている体内時計の乱れによるもので、この時計の乱れが睡眠
障害だけではなく発癌リスクの増大や肥満など様々な問題と直結する
ことが知られています。日々の研究を自分で実感し、また自分の研究に
フィードバックする上でも重要な経験となります。まぁ辛いですが、
ポジティブに。いつか自分の研究が時差ぼけの根本からの解決に繋がる
と期待して研究に励むのみです。



2015年7月14日火曜日

受賞報告

今回は受賞の報告です。

本財団で助成を頂いている研究内容について、私の研究グループから
寺嶋くんが受賞しました。スペインで開催されたゴードン会議
(Gordon Research Conferences, Chronobiology, 2015)において、
「Poster Awards」で全体の1位に輝きました。

本助成研究が世界で高く評価され、とても嬉しく思います。

2015年6月13日土曜日

母校とのタイアップ

先日、出身高校に足を運んできました。
本財団がバックアップして開催される「やさしい科学セミナー」に
ついてです。せっかく、一般向け講演をするのであれば何か母校と
コラボできないかと。

出身校である桐蔭学園は高校では1学年1500人、幼稚部から合計すると
全校生徒が8000人にもなる超マンモス校です。在学当時は東大合格者
数が100名/年を超えて全国3位までいったのですが、一瞬の輝きで今は
ランキングに入ることもなくなってしまいました。先輩としては少し
寂しいですが、母校の復活に少しでも力になれたらと思い、今回の
コラボ企画を考えました。

高校事務の応接室に通され、少し緊張のなかスタートしましたが、
かなり会話もはずみ、どんどんと想定もしていないような方向に舵が
切られることになりました。詳細は決まってから後日ご報告させて
いただきますが、長期的に少し大掛かりなプロジェクトになる可能性
も見えており、ワクワク感と同時に強い責任感を感じています。是非
とも成功させなくてはと心を引き締めた次第です。

2015年4月25日土曜日

贈呈式

東京大学 大学院理学系研究科 生物化学 深田研究室 助教 吉種光です。
さて、ブログをスタートします。

国際科学学術財団の2015年研究助成に採択されて
2015年4月22日に贈呈式に参加してきました。

東京駅そばのパレスホテルで開催され、とても近代的な建物で
少しの緊張感の中、贈呈状を受け取ってきました。
順番に名前を呼ばれて壇上に上がり、賞状を受け取る。
中学校の卒業式を思い出してしまうのは私だけなのでしょうか。
賞を取るたびに同じ記憶がよみがえります。
審査員長でもある一條先生(東大・薬)からのありがたいお言葉を
頂いたあとは、受賞者と審査員とで懇談会。ガラス張りの綺麗な部屋で
一人ずつ自分の研究をアピール。和やかな空気の中刺激的な時間を
過ごせました。受賞したメンバーはみなさん素晴らしい研究をされて
おり、そして発表も上手く、とても良い勉強になりました。これを機に
親しくなれることを期待します。
何か受賞者が集まるイベントを企画するのも面白いかもですね。

次に部屋を移動して、Japan Prize受賞者を囲んでの懇談会。
今年は、医学薬学分野から遺伝子治療のコンセプトと応用で
セオドア・フリードマンとアラン・フィッシャーが受賞。
有名人と専門家の議論をすぐそばで見学。2時間以上の議論で
緊張の中、少し疲れてしまいましたがとても良い経験になりました。

最後は、ホテルの美味しい料理とお酒を頂きながらの親睦会。
財団の方や審査員、そして受賞メンバーと楽しい時間を過ごせました。
8時間にもわたる長い贈呈式となりましたが、刺激的な1日でした。